ترمیم میلین درمان جدیدی را برای مولتیپل اسکلروزیس ارائه می دهد _اخبار روانشناسی جزیره ذهن

خلاصه: محققان یک درمان امیدوارکننده برای ام اس (MS) با استفاده از یک مهارکننده عملکرد پروتئین جدید، ESI1، کشف کردند که به طور موثر میلین را بازسازی می‌کند – یک پوشش محافظ حیاتی بر روی سلول‌های عصبی که در MS تخریب می‌شود. این مطالعه نشان می‌دهد که ESI1 ظرفیت مغز برای تولید میلین را دوباره فعال می‌کند و بر موانع سنتی که مانع از بازسازی میلین می‌شوند غلبه می‌کند.

این رویکرد پیشگامانه با موفقیت در مدل‌های موش و سلول‌های مغز انسان در آزمایشگاه آزمایش شد که پتانسیل آزمایش‌های بالینی انسانی را نشان می‌دهد. با برنامه ریزی مجدد سلول های مسئول تولید میلین، این درمان می تواند مراقبت از ام اس و بیماری های عصبی مشابه را متحول کند و به طور بالقوه تا بهبود آسیب های مغزی و ستون فقرات گسترش یابد.

حقایق کلیدی:

1. مکانیسم درمان: ESI1 خاموشی ژن را در الیگودندروسیت ها (سلول هایی که میلین تولید می کنند) هدف قرار داده و تعدیل می کند و باعث افزایش تولید اجزای ضروری برای بازسازی میلین می شود.
2. موفقیت پیش بالینی: ESI1 اثربخشی قابل توجهی را در مدل‌های موش مبتلا به ام اس و پیری و همچنین در سلول‌های مغز انسان رشد یافته در آزمایشگاه، افزایش تولید غلاف میلین و بهبود عملکردهای عصبی نشان داد.
3. پتانسیل آینده: این یافته ها می تواند منجر به درمان های جدیدی نه تنها برای ام اس، بلکه برای سایر اختلالات و آسیب های مرتبط با میلین شود. تحقیقات بیشتر شرایط بهینه برای کاربرد بالینی و توسعه بالقوه درمان‌های موثرتر را بررسی خواهد کرد.

منبع: بیمارستان کودکان سینسیناتی

هنگامی که با یک مهارکننده جدید عملکرد پروتئین به نام ESI1 تحت درمان قرار گرفتند، موش هایی که علائم مولتیپل اسکلروزیس (MS) را تقلید می کنند و سلول های مغز انسان آماده آزمایشگاهی، هر دو توانایی بازسازی پوشش های حیاتی میلین را نشان دادند که از عملکرد سالم آکسون محافظت می کند.

این پیشرفت در 2 مه 2024 منتشر شد سلولبه نظر می‌رسد بر مشکلاتی غلبه می‌کند که مدت‌ها تلاش‌های قبلی برای معکوس کردن نوعی آسیب عصبی را که کنترل حرکتی را از افراد مبتلا به ام‌اس سلب می‌کند و به تدریج عملکردهای شناختی بسیاری از افراد را با افزایش سن کم می‌کند، ناکام می‌کند.

کیو ریچارد لو، متخصص ارشد تحقیقات مغز در سینسیناتی کودکان می گوید: «در حال حاضر، هیچ درمان مؤثری برای معکوس کردن آسیب میلین در بیماری های تخریب کننده میلین مانند ام اس وجود ندارد.

این یافته‌ها بسیار مهم هستند زیرا مسیرهای جدیدی را برای درمان ارائه می‌دهند که به طور بالقوه تمرکز درمانی را از مدیریت فقط علائم به ترویج فعال ترمیم و بازسازی میلین تغییر می‌دهد.

ترویج شفا با پاک کردن سد راه

یک بینش حیاتی که منجر به یافته‌های جدید می‌شود، مشاهده این بود که نواحی مغزی آسیب‌دیده توسط ام‌اس هنوز دارای نوعی سلول هستند که برای ترمیم آسیب میلین مورد نیاز است، اما این بیماری انواع دیگر سلول‌ها و سیگنال‌هایی را فعال می‌کند که نیروها را برای خاموش کردن عملکرد ترمیم ترکیب می‌کند.

این سلول‌های مفید در مغز که الیگودندروسیت نامیده می‌شوند، مسئول تولید غلاف‌های میلین هستند که در اطراف بخش‌های کابل مانند سلول‌های عصبی به نام آکسون‌ها پیچیده می‌شوند، مانند عایق پلاستیکی اطراف یک سیم.

هنگامی که میلین محافظ آسیب می بیند، خواه در اثر بیماری یا فرسودگی سن، سیگنال دهی عصبی مختل می شود. بسته به اینکه اعصاب آسیب دیده به کجا منتهی می شوند، اختلالات می توانند بر حرکت، بینایی، تفکر و غیره تأثیر بگذارند.

اساساً، تیم تحقیقاتی راهی برای بی‌سکوت کردن فرآیند ترمیم خاموش پیدا کرد و الیگودندروسیت‌ها (OLs) را برای انجام کارهایشان آزاد گذاشت.

تعیین تغییرات ژنتیکی و سیگنال‌های دخیل در فرآیند خاموش‌سازی تعمیر و یافتن یک ترکیب مولکولی کوچک که می‌تواند خاموش‌سازی را معکوس کند، کاری پیچیده بود.

این پروژه که بیش از پنج سال به طول انجامید، شامل چهار نویسنده اول و 29 نویسنده مشارکت کننده از کودکان سینسیناتی، دانشگاه سینسیناتی و 14 موسسه دیگر از جمله دانشگاه های استرالیا، چین، آلمان، هند، سنگاپور و ایالات متحده بود. پادشاهی.

از جمله یافته های کلیدی این تیم:

شناسایی مکانیسم جلوگیری از تولید میلین در ام اس

تجزیه و تحلیل بافت‌های کالبد شکافی ذخیره‌شده نشان داد که OLs در ضایعات MS فاقد علامت هیستونی فعال کننده به نام H3K27ac هستند، در حالی که سطوح بالایی از دو علامت هیستونی سرکوب‌کننده دیگر H3K27me3 و H3K9me3 مرتبط با فعالیت ژن خاموش‌کننده را بیان می‌کنند.

یافتن ترکیبی که بتواند خاموشی را معکوس کند

تیم تحقیقاتی کتابخانه ای متشکل از صدها مولکول کوچک شناخته شده برای هدف قرار دادن آنزیم هایی که می توانند بیان ژن را تغییر داده و OLهای خاموش شده را تحت تاثیر قرار دهند بررسی کردند.

این تیم تشخیص داد که ترکیب ESI1 (مهارکننده خاموش کننده اپی ژنتیکی-1) تقریباً پنج برابر قوی‌تر از سایر ترکیبات مورد نظرشان است.

این ترکیب سطوح علامت هیستون مورد نظر H3K27ac را در OL ها سه برابر کرد در حالی که به شدت سطوح دو نشان هیستون سرکوب کننده را کاهش داد.

علاوه بر این، این تحقیق روش جدیدی را نشان می‌دهد که در آن ESI1 ایجاد هاب‌های تنظیمی بدون غشاء خاص به نام «تراکم بیومولکولی» را در هسته سلولی که سطح چربی و کلسترول را کنترل می‌کنند، ترویج می‌کند.

این هاب ها به عنوان نقاط مرکزی برای تقویت تولید چربی های ضروری و کلسترول مورد نیاز برای ساخت میلین، جزء حیاتی رشته های عصبی عمل می کنند.

نشان دادن فواید در موش و بافت انسانی رشد یافته در آزمایشگاه

هم در موش های پیر و هم در موش هایی که از ام اس تقلید می کنند، درمان ESI1 باعث تولید غلاف میلین و بهبود عملکرد عصبی از دست رفته شد. آزمایش‌ها شامل ردیابی فعال‌سازی ژن، اندازه‌گیری غلاف‌های میکروسکوپی میلین جدید اطراف آکسون‌ها و مشاهده اینکه موش‌های تحت درمان سریع‌تر در پیچ و خم آبی حرکت می‌کنند، بود.

سپس تیم این درمان را روی سلول‌های مغز انسان در آزمایشگاه آزمایش کردند. این تیم از نوعی ارگانوئید مغز به نام ارگانوئیدهای میلین استفاده کردند که بسیار ساده تر از یک مغز کامل است اما همچنان سلول های میلین کننده پیچیده ای تولید می کند.

این مطالعه گزارش می دهد که وقتی ارگانوئیدها در معرض ESI1 قرار گرفتند، درمان غلاف میلین سلول های میلین کننده را گسترش داد.

پیامدها و مراحل بعدی

ام اس شایع ترین و شناخته شده ترین بیماری در بین چندین بیماری عمده تخریب کننده عصبی است. لو می‌گوید یافته‌های جدید ممکن است جرقه رویکرد جدیدی برای متوقف کردن اثرات تخریبی این شرایط باشد.

درمان بازسازی میلین همچنین می تواند برای افرادی که از آسیب های مغزی و نخاعی بهبود می یابند مفید باشد.

اما گسترده‌ترین پیامد این مطالعه، امکان استفاده از ESI1 یا ترکیبات مشابه برای کمک به کاهش یا حتی معکوس کردن زیان‌های شناختی است که اغلب در طول پیری رخ می‌دهد. لو می گوید، بسیاری از مطالعات نشان داده اند که از دست دادن میلین در از دست دادن عملکرد شناختی مرتبط با افزایش سن نقش دارد.

با این حال، تحقیقات بیشتری برای تعیین اینکه آیا می توان آزمایشات بالینی انسانی را برای ارزیابی ESI1 به عنوان یک درمان بالقوه راه اندازی کرد، مورد نیاز است. برای مثال، ممکن است نیاز باشد که اثرات ESI1 با تنظیم دوز، مدت درمان، یا استفاده از «درمان پالسی» در بازه‌های زمانی خاص تعدیل شود. همچنین مطالعات بیشتری برای تعیین اینکه آیا ترکیبات موثرتر از ESI1 ممکن است از ابتدا طراحی شوند یا خیر، مورد نیاز است.

لو می گوید: «این مطالعه یک شروع است. قبل از یافتن ESI1، اکثر دانشمندان معتقد بودند که شکست میلین‌سازی مجدد در MS به دلیل توقف توسعه پیش‌سازها است. اکنون ما اثباتی از این مفهوم را نشان می دهیم که معکوس کردن فعالیت خاموش کننده در OLهای موجود در مغز آسیب دیده می تواند بازسازی میلین را فعال کند.

در مورد مطالعه

این محققان به‌عنوان نویسندگان اول: Xuezhao Liu، Dazhuan Eric Xin، Xiaowen Zhong و Chuntao Zhao، همگی با Cincinnati Children’s همکاری کردند. Xuelian He، از بیمارستان دانشگاه دوم غرب چین، سیچوان، چین، نویسنده همکار بود.

نویسندگان مشترک کودکان سینسیناتی عبارتند از Liguo Zhang، Arman Bayat، Eva Nicholson، William Seibel، Mei Xin، Adam Dourson، Jason Tchieu و Michael Jankowski. بینگ فانگ یان، از بخش علوم دارویی در دانشگاه سینسیناتی نیز مشارکت داشت.

منابع مالی: منابع مالی برای این مطالعه عبارتند از: انجمن ملی مولتیپل اسکلروزیس و مؤسسه ملی بهداشت (R01NS113965، R01NS105715، R01AA030486، R01AI172959، و R35NS097303) و برنامه R&D کلید ملی چین (1010). نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

در مورد این خبر تحقیق مولتیپل اسکلروزیس

نویسنده: تیم بونفیلد
منبع: بیمارستان کودکان سینسیناتی
مخاطب: تیم بونفیلد – بیمارستان کودکان سینسیناتی
تصویر: این تصویر به Neuroscience News اعتبار داده شده است

تحقیق اصلی: دسترسی بسته
“جوانسازی اپی ژنتیکی ناشی از مولکول های کوچک، تراکم SREBP را ترویج می کند و بر موانع بازسازی میلین CNS غلبه می کند.” توسط Q. Richard Lu et al. سلول

---

خلاصه

جوانسازی اپی ژنتیکی ناشی از مولکول های کوچک، تراکم SREBP را ترویج می کند و بر موانع بازسازی میلین CNS غلبه می کند.

نکات برجسته

• یک سد اپی ژنتیکی مانع تولید میلین در ضایعات مولتیپل اسکلروزیس می شود
• مهارکننده مولکولی کوچک ESI1 باعث تولید و بازسازی میلین CNS می شود
• ESI1 (دوباره) میلیناسیون را در موش های مسن افزایش می دهد و در عین حال زوال شناختی را معکوس می کند
• چشم انداز کروماتین فعال ناشی از ESI1 و تراکم SREBP باعث افزایش میلینوژنز می شود.

خلاصه

تصور بر این بود که شکست ریمیلیناسیون در بیماری هایی مانند ام اس (MS) شامل بلوغ سرکوب شده پیش سازهای الیگودندروسیت است. با این حال، الیگودندروسیت ها در ضایعات ام اس وجود دارند اما تولید میلین ندارند.

ما دریافتیم که الیگودندروسیت ها در ضایعات از نظر اپی ژنتیکی خاموش می شوند. با ایجاد یک گزارشگر تراریخته که الیگودندروسیت‌های متمایز را برای غربالگری فنوتیپی برچسب‌گذاری می‌کند، یک مهارکننده خاموش کننده اپی ژنتیکی با مولکول کوچک (ESI1) را شناسایی کردیم که تولید و پوشش میلین را افزایش می‌دهد.

ESI1 میلین‌سازی مجدد را در مدل‌های حیوانی دمیلینه‌سازی ترویج می‌کند و آن را فعال می‌کند از نو میلینوژنز در آکسون های CNS بازسازی شده

درمان ESI1 غلاف میلین را در ارگانوئیدهای مشتق شده از iPSC انسانی افزایش داد و (دوباره) میلین را در موش های مسن افزایش داد در حالی که کاهش شناختی مرتبط با سن را معکوس کرد.

Multi-omics نشان داد که ESI1 یک چشم انداز کروماتین فعال را القا می کند که مسیرهای میلینوژنیک را فعال می کند و متابولیسم را دوباره برنامه ریزی می کند.

قابل ذکر است، ESI1 باعث تشکیل میعانات هسته‌ای از تنظیم‌کننده‌های اصلی متابولیک چربی SREBP1/2 شد، که فعال‌کننده‌های رونویسی را متمرکز می‌کرد تا بیوسنتز لیپید/کلسترول را هدایت کند.

مطالعه ما پتانسیل هدف قرار دادن خاموشی اپی ژنتیک را برای فعال کردن بازسازی میلین CNS در بیماری های دمیلینه کننده و پیری برجسته می کند.